mtDNA__Skador i cellens "energiverk" påverkar hälsa och åldrande

Mitokondrier kallas de små "kraftverk" inuti cellen som ansvarar för cellernas energiförsörjning och därmed den viktiga cellandningen. Ärftliga rubbningar i mitokondriernas förmåga att producera energi leder till allvarliga och ibland dödliga sjukdomar. Senare tids forskning talar också för att nedsatt mitokondriefunktion skulle kunna vara en bidragande orsak till vanliga folksjukdomar som hjärtsvikt, Parkinson och diabetes.

Trots att mitokondrien utgör en viktig del av cellens maskineri är kunskaperna ännu begränsade om hur mitokondriernas mängd och aktivitet regleras, och därmed också hur cellens energiproduktion regleras. Inte heller vet man tillräckligt mycket om vilka förändringar som uppstår i cellen då mitokondriens funktion är nedsatt.

Mitokondrien har flera viktiga roller. Den är cellens eget kraftverk och producerar merparten av den energi som cellen behöver för att fungera normalt. Mitokondrien har också en viktig funktion vid apoptos, programmerad celldöd. Processen innebär att gamla eller skadade celler bryts ner och försvinner. Skador i mitokondrierna kan ge upphov till ökad apoptos i till exempel hjärtceller eller nervceller. Mitokondriens förmåga att producera energi tycks även vara kopplad till normalt åldrande.

Mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer, förändringar, i mitokondriernas arvsmassa, mitokondriellt DNA (mtDNA), drabbar i medeltal en på 10 000 vuxna individer. Halten av muterat DNA kan variera kraftigt mellan olika vävnader hos en individ och mellan olika individer i en syskonskara.

Nils-Göran Larsson är barnläkare och blev tidigt engagerad i forskning kring mitokondrien och dess roll i samband med olika sjukdomar. Han hade vid den barnklinik där han arbetade kommit i kontakt med barn med svåra, medfödda sjukdomar orsakade av defekta mitokondrier.

- Det var barn med allvarlig blodbrist, tillväxtstörningar, sviktande funktion hos bukspottskörteln eller neurologiska problem. För att kunna behandla barnen på ett adekvat sätt var det viktigt att ta reda på och i detalj förstå sambanden mellan defekta mitokondrier och sjukdom.

Avancerat modellsystem

För att studera mitokondriens roll vid olika sjukdomar har Nils-Göran Larsson använt en speciell teknik för att genetiskt modifiera laboratoriemöss, så kallad vävnadsspecifik knock-out. Denna teknik gör det möjligt att slå ut den gen man vill studera i utvalda vävnader.

- Vi har använt systemet för att vävnadsspecifikt inaktivera genen för mitokondriell transkriptionsfaktor A. Denna gen är belägen i cellkärnan och kodar för att protein som importeras till mitokondrien där det reglerar uttrycket av mtDNA och därmed energiproduktionen, berättar Nils-Göran Larsson, som med sin forskargrupp var först i världen med att inaktivera uttrycket av mtDNA i en mängd olika vävnader hos mus.

För några år sedan visade hans grupp att möss med energibrist i hjärtat drabbas av exakt samma sjukliga förändringar som hjärtpatienter med genetiska mitokondriestörningar, det vill säga hjärtsvikt, förstorat hjärta och retledningsrubbningar. Då energiförsörjningen slås ut försöker cellerna kompensera detta genom att producera fler mitokondrier och därmed förbättra hjärtats pumpförmåga. Men också dessa bär på samma defekt och kan alltså inte tillfredsställa cellernas energibehov.

Parkinson och diabetes

Nils-Göran Larsson har därefter framställt möss med nedsatt energiproduktion också i andra organ såsom skelettmuskler, nervceller och bukspottkörtelns insulinproducerande celler. Tillsammans med professor Lars Olson, Karolinska Institutet, arbetar han på att ta fram en musmodell för Parkinsons sjukdom genom att slå ut energiproduktionen i de celler i hjärnan som förstörs vid denna sjukdom.

- Vi tror att det kan finnas ett samband mellan skador i mitokondrierna och en för tidig celldöd i hjärnan, något som skulle kunna vara en bidragande orsak till Parkinsons sjukdom. Vi har också sett att en nedsatt mitokondriefunktion i bukspottkörteln kan leda till att de insulinproducerande betacellerna förstörs och som följd ge diabetes. Om man kunde hitta en metod att öka aktiviteten i betacellernas mitokondrier skulle det leda till ökad insulinutsöndring och vara en väg att behandla diabetes.

Påverkar åldrandet

Aktuella studier går bland annat ut på att på gennivå kartlägga hur mängden mitokondrier regleras. Det sker med hjälp av genförändrade möss och så kallad genchipanalys. Med denna teknik är det möjligt att samtidigt studera uttrycket av tusentals arvsanlag och Nils-Göran Larsson och medarbetare har utvecklat en strategi för att identifiera de arvsanlag som reglerar mängden mitokondrier i cellen. Detta sker i samarbete med forskare vid Stanford University i Kalifornien.

Nyligen upptäckte Nils-Göran Larsson tillsammans med kollegan Claes Gustafsson två nya protein, transkriptionsfaktorer, som har en central roll regleringen av cellens energiproduktion. Arbetet publicerades sommaren 2002 i Nature Genetics.

- Vi kommer också att i ytterligare projekt studera hur ökad cellulär energiproduktion påverkar funktionen hos viktiga organ och hur nedsatt mitokondriefunktion påverkar åldrandet. Parallellt med forskningen arbetar Nils-Göran Larsson som överläkare vid Huddinge Universitetssjukhus.

Senast uppdaterad av: Jenny Hermansson 2006-11-22

Innehållsansvarig: Ann-Marie Dock, Informationsavdelningen